迴到高密後，孔融待之甚厚，告訴手下僚屬稱之為鄭君，不得直呼其名。這樣，鄭玄在七十歲時結束了背井離鄉的流亡生活，他老當益壯，仍終日精研經典，博稽六藝，並時常睹覽秘書緯術。可就在這一年，他竟又慘遭人倫大變，經受了老年喪子之痛。他隻有一個兒子，名叫鄭益恩，二十三歲時被北海相孔融舉為孝廉。
此年春夏之間，袁紹之子袁譚率黃巾降兵攻北海，圍孔融於都昌，情勢萬分緊急。鄭益恩受父命率家兵前去營救，結果反被圍殺，時年僅二十七歲。鄭益恩死後，有遺腹子，鄭玄因其手文與自己相似，取名叫小同。
建安二年，袁紹為大將軍，兼督冀、青、幽、並四州。一次他大宴賓客，鄭玄應邀出席，在席上對一些所謂“豪俊”的提問進行了答對，語驚四座，使賓客無不折服。袁紹乃舉鄭玄為茂才，並表請鄭玄為左中郎將，但鄭玄卻毫不為之所動，都予以婉拒。
建安三年，獻帝征鄭玄為大司農，位列九卿，給安車一乘，所過郡縣長吏送迎。鄭玄在家拜受後，便乘安車至許昌，但馬上又藉口有病，請求告老還鄉。他雖然並未到任就職，但已經拜受此命，故世人稱他為鄭司農。
建安五年，鄭玄已經七十四歲了，飽經滄桑，身體常覺不適。這年春天，他夢見孔子對他說：“起、起，今年歲在辰，來年歲在巳”。這一年是農曆庚辰年，即龍年，而來年是辛巳年，也就是蛇年，舊說龍、蛇之年對聖賢不利。所以他醒來後很不高興，認為自己當不久於人世了。這一年，袁紹與曹操的大軍在官渡會戰。袁紹為壯聲勢，爭取民心和士望，叫袁譚逼迫鄭玄隨軍，鄭玄無奈，隻好抱病而行。走到元城，病勢加重，不能再走了，同年六月病逝於該縣。病重和臨危之時，他還在注釋《周易》。
鄭玄死時正處於天下大戰亂之際，所以葬禮從簡，但自郡守以下的官員和受業弟子也有一千多人縗絰送葬。最初葬於劇東，後又歸葬於高密縣西北五十裏劉宗山下的厲阜。而今此地仍存有唐代墓碑和鄭玄祠廟。距此不遠，則是孔融當年給他立的“鄭公鄉”。
鄭玄的學生們為紀念恩師的教誨，把鄭玄平時和弟子們問答五經的言論編輯為《鄭誌》，共有八篇。
鄭玄曾跟隨東漢著名經學家馬融學習古文經，後來外出遊學十多年，把握經書的源流，辨析學術，考溯源流，花費了很多精力整理篇章，條貫篇目，確定編排。為此，他搜求各家學說，仔細考訂異同，進行歸納和判斷，做了大量細致的工作。註疏有《毛詩》《周易》《論語》等儒學經典。家藏經籍逾萬卷，多以儒家經籍為主。但《後漢書·鄭玄傳》稱其“所好群書，率皆腐敝”。鄭玄囊括大典，綜合百家，遍注群經，將今、古文界限打破，達到了經學的融合與統一。鄭玄所注經書，代表了漢代學術的最高成就，被稱為“鄭學”，對後世經學產生了極其深遠的影響。
鄭玄以畢生精力注釋儒家經典，至今儲存完整的，有《周禮注》《儀禮注》《禮記注》，合稱《三禮注》，還有《毛詩傳箋》。失傳後，經後人輯佚而部分儲存下來的，有《周易注》《古文尚書注》《孝經注》《論語注》。此外，他還曾注《春秋左氏傳》，未成，送予學者服虔，遂有《春秋服氏注》。
鄭玄遍注群經，遠遠不止這些。據考證統計，鄭玄的著述共約有六十種之多。鄭玄在《戒子益恩書》中說，他致力於經學，是為了“述先聖之玄意，思整百家之不齊”。即是說，他的目的在於闡述儒家思想，使之發揚光大。鄭玄注經的成就是相當高的，他完成了自己的心願。
鄭玄最大的功績是編輯、注釋了“三禮”。漢代《禮經》隻憑師授而無註解，馬融也隻注了《喪服》經、傳，“三禮”這個名稱雖然是馬融、盧植提出來的，但卻是從鄭玄分別為《周禮》《儀禮》《禮記》作注之後才確定下來的。《禮記》四十九篇的選輯本得以獨立成書，也始自鄭玄。“三禮”是華夏古代典章製度的淵藪，是十分寶貴的曆史文獻，但其中很多記載是很難直接從原文弄清楚的，所以鄭注是不可或缺的。鄭注在幫助人們弄明白“三禮”的內容方麵，以及在訂正經文的錯謬方麵，其功績是不可磨滅的。而且鄭玄在解釋經文時，又補充了許多經文之外的材料，大大豐富了文獻的內容。這些材料在當時肯定是有文獻或師說依據的，而今已大多亡佚，有賴鄭注而得儲存其若幹，這也是鄭注的一件大功勞。又由於鄭玄作注博綜古今，廣洽精詳，兼采異說，若能詳加條分縷析，弄清其源流，對於後人研究漢代的學術史，亦將大有裨益。鄭玄對禮義的闡發，也有助於今人研究漢代的政治思想史。另外如研究古代的文字學、音韻學、訓詁學等等，都離不開鄭注。尤其是現今考釋地下發掘的先秦以下的文物，鄭玄的《三禮注》更是必須依靠的重要文獻。總的來看，鄭玄遍注群經，而對“三禮”用力最深，取得的成就也最高。其《三禮注》遂為後世治禮學者所宗，孔穎達甚至說“禮是鄭學”，這無異說禮是鄭學的精髓和主幹。自古以來研究鄭玄禮學的著作浩如煙海，並分為“中鄭”、“駁鄭”兩派，這正說明鄭玄禮學無可替代的曆史地位。
現存的《毛詩箋》也是鄭注中的力作。箋與注釋不同，箋是宗一家之說而又有所引申發明。鄭箋以《毛詩故訓傳》為主，《毛詩》講的簡略之處，便加以補充，有不同的見解，則另加標明，即“若有不同，便下己意”，實際上也是融會今古經，兼采三家詩說。《詩經》在史學上與文學上都屬極重要的一部經典，但由於時代久遠，其中許多內容今天已經不易理解了。
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