李世民決定以其地置西昌州，並將高昌所屬各縣並為安西都護府，置於交河城，留軍鎮守。之後，李世民平定焉耆、龜茲，並在西域設定安西四鎮，開始對西域實施卓有成效的管轄。
貞觀十八年十一月、十二月，李世民連發兩道詔書，曆數泉蓋蘇文的罪惡。貞觀十九年四月，唐軍在幽州城南舉行誓師大會，李世民犒賞六軍，以壯行色。會後，李世勃率所部從通定渡過遼河，後，立即分兵攻城略地。九月，遼東地區已近深秋時節，天氣轉寒，草枯水凍，唐軍糧草將盡，大軍難以久留此地，於是，李世民下令班師。李世民對高句麗的第一次征伐結束。唐軍對高句麗的第一次征伐，由於計劃周密，部署得當，取得了重大戰果。先後攻克了玄菟、橫山、蓋牟、磨米、遼東、白岩、卑沙、麥穀、銀山、後黃等十座城邑，佔領遼東地區大片土地。為以後對高句麗的軍事征伐，建立起了牢固的前哨陣地。其次，大量殲滅高句麗軍隊的有生力量，使高句麗軍隊遭受了重創。唐軍打垮了高句麗增援遼東的軍隊近二十萬人。根據《三國史記·高句麗本紀》的記載，高句麗軍隊累計死傷、投降、被俘者多達十萬人。僅新城、建安、駐嘩三次戰鬥即消滅高句麗軍隊四萬餘人，高句麗軍隊的精銳部隊幾乎遭受了毀滅性的打擊。再次，在戰爭中，高句麗民眾死於戰火者無可數計，大量民眾被俘，僅遼東、蓋牟、白岩三地被遷徙入內地的高句麗民眾，即達七萬餘人。高句麗人口銳減，實力進一步衰落。
貞觀二十年十月，李世民發布詔書，揭露高句麗在唐軍撤離遼東前線後犯下的新罪行。貞觀二十一年三月，李世民任命左武衛大將軍牛進達擔任青丘道行軍大總管，右武衛將軍李海岸擔任副帥，率兵一萬餘人，從萊州乘樓船入海，攻打高句麗。任命太子詹事李績擔任遼東道行軍大總管，右武衛將軍孫貳朗、左屯衛大將軍鄭仁泰擔任副帥，率兵三千人，連同營州都督府的軍隊，從新城方向進攻高句麗。十二月，寶臧王派其子莫離支任武入唐謝罪，李世民下令停止了對高句麗的軍事行動。唐朝對高句麗的第二次征伐暫告結束。李世民對高句麗的第二次征伐，以軍事襲擾為主要手段，采取長驅直入、長途奔襲的辦法，用少量軍隊不間斷的軍事行動，消耗高句麗的實力。唐軍先後攻克南蘇、木底、石城等軍事重鎮，大量殲滅了高句麗軍隊的有生力量，不斷地瓦解著高句麗軍隊的士氣，破壞了高句麗的社會生產力。在唐軍的進攻麵前，高句麗軍隊窮於防守，疲於奔命。從第二次征伐高句麗的過程看，唐朝達到了消耗高句麗實力的目的。
貞觀二十二年正月，李世民下詔，對高句麗進行第三次軍事征伐。李世民任命右武衛大將軍薛萬徹擔任青丘道行軍大總管，右衛將軍裴行方擔任副帥，率唐軍三萬多人，乘樓船戰艦，從山東萊州出發，渡海攻打高句麗。四月，烏胡鎮將古神感，率領唐軍渡海作戰，在曷山與高句麗軍隊五千人遭遇，雙方展開激戰，唐軍擊敗高句麗軍隊。六月，薛萬徹率唐軍主力渡黃海， “入鴨綠水”百餘裏，在距離泊灼城四十裏的地方駐紮，泊灼城主所夫孫率兵頑抗，被薛萬徹斬殺，唐軍乘機包圍泊灼城。為解泊灼城之圍，高句麗派大將高文率領援軍三萬人前來增援。薛萬徹分兵進行攻擊，迅速擊潰高句麗援軍，大獲全勝。在唐軍的連續打擊之下，高句麗精銳部隊損失殆盡。鑒於高句麗已困弊不堪，李世民擬於次年發兵三十萬，再次征伐高句麗，一舉滅之。於是下詔，令右領左右府長史強偉，於劍南道大造戰船，以備攻打高句麗之用；派陝州刺史孫伏伽，招募勇士，擴充軍隊；派萊州刺史李道裕督運糧草器械，儲備於烏湖島，為再次征伐高句麗做了大量準備工作。後因李世民病逝，未及成行。
由於“經籍去聖久遠，文字訛謬”“儒學多門，章句繁雜”等原因，又由於南北朝時期，學分南北，師說多門，且大多義旨淺略，教者煩而多惑，學者勞而少功，不適應全國大一統的政治需要，給讀書人造成了很大的困惑。李世民開始經籍圖書的整理工作，“購募遺書，重加錢帛，增置楷書，令繕寫。數年間，群書略備。”在國家經籍圖書漸已完備的情況下，李世民詔前中書侍郎顏師古考訂《五經》。曆時兩年多，最終完成了《五經定本》，包括《周易》《尚書》《毛詩》《禮記》《左傳》，並於貞觀七年開始向全國頒行，作為全國官學和私學的統一教材。《五經定本》的問世，結束經學內部南北宗派的長期紛爭，在經學發展史上有重要的曆史地位，對唐代政治生活與學術發展以及宋代理學的形成，都有一定的影響。《五經定本》統一之後，李世民在貞觀十二年，命令國子祭酒孔穎達主編《五經》義疏。貞觀十四年，編成《五經》義疏，後李世民下詔改為《五經正義》，並將它交付國子監，作為全國性的教科書，明經科舉考試皆以此教材為標準。《五經定本》和《五經正義》的編訂，在華夏經學史上意義重大，並且李世民對經義解釋采取兼收並蓄多元性態度，因此，唐初經學的統一達到了前所未有的盛況。李世民還開設史館，設定史官，修撰前朝和本朝的國史，在這一時期誕生了華夏曆史上第一部曆史學理論著作《史通》。李世民珍愛《蘭亭集序》，親自參加音樂實踐，指點梨園教習。
在民族藝術方麵，西域的胡樂和雜技樂舞傳入中原，長安盛行的西域樂中以龜茲樂最為流行。於闐的著名畫家尉遲跋質那、尉遲乙僧為當時的著名畫家。西域的民俗文化，尤其是婦女服飾和配飾，渾脫帽、窄袖袍，在中原地區極為常見。
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