李世民還是猶豫不決，長孫無忌說：“您如果不採納敬德的意見，我們就不再事奉您了。事情如果失敗，您到底怎麽辦呢？”李世民說：“我剛才說的，還不能全然不顧，各位再商議吧。”尉遲敬德說：“您現在辦事猶猶豫豫，不算明智；麵對危難不能果決，不算英勇。您既然不採納我的意見，就請您自己考慮，到底怎樣保全國家社稷？到底怎樣保全身家性命？況且外邊的八百名勇士，現在已經全都進了皇宮，手握兵器身穿鎧甲，事情發展到這一步了您怎麽能夠拒絕呢！”尉遲敬德又和侯君集日夜進言鼓動，這才讓李世民下了決心。
當時房玄齡、杜如晦都被唐高祖李淵逐出了秦王府，不能再來。李世民叫長孫無忌去秘密地把他們請來，房玄齡等人迴話說：“皇上詔令規定不許我們再事奉秦王，如果私自拜見，一定會殺我全家，不敢接受秦王的命令。”李世民大發脾氣，對尉遲敬德說：“房玄齡、杜如晦難道要背叛我嗎？”取下腰間的寶劍交給尉遲敬德說：“您去一趟，看他們要是沒有來的意思，就斬下他們的首級帶迴來。”尉遲敬德又去通知長孫無忌說：“秦王已決定限期除奸，您應該按時進府籌劃。我們四個人不能邀在一起走。”於是房玄齡、杜如晦道士打扮跟著長孫無忌進了秦王府，尉遲敬德也從另一條路進來了。
武德九年六月四日，李世民發動玄武門之變，李建成被殺後，尉遲敬德帶著七十名騎兵跟著趕到玄武門，李元吉驅馬向東逃跑，被亂箭射下馬來。李世民騎馬跑進樹林，突然韁繩掛到樹上被絆倒，不能起身。李元吉追上來搶奪弓箭，俯身下去要掐李世民，尉遲敬德驅馬上前大聲喝斥，李元吉撒腿就跑，想迴武德殿，尉遲敬德趕上去一箭射死了他。李建成、李元吉的部將薛萬徹、謝叔方、馮立等人率領隊伍來了，聚集在玄武門，殺死了屯營將軍。尉遲敬德提來李建成、李元吉的首級給他們看，他們就撤走了。這時，唐高祖在海池上劃船遊覽。李世民命令尉遲敬德去保衛皇帝。尉遲敬德身穿鎧甲手執武器，直奔海池。唐高祖極度震驚，問道：“今天發動叛亂的是誰？你到這裏來幹什麽？”尉遲敬德迴答說：“由於太子、齊王發動叛亂，秦王派兵殺了他們，他擔心皇上受驚，派我來執勤警衛。”唐高祖這才放心。南衙衛兵、北門羽林軍以及東宮、齊王府、秦王府的將士還在混戰，尉遲敬德奏請唐高祖親筆寫了道詔令，命令各部人馬一並聽從秦王處置，於是宮廷內外都安定了。唐高祖慰勞尉遲敬德說：“你為國家立下了穩定政權的大功勳。”賞賜給他很多珍貴物品。李世民被立為太子後，尉遲敬德被任命為太子左衛率。當時的輿論認為李建成等人的一百多名部屬，都應判處脅從罪而沒收他們的家產充公，隻有尉遲敬德堅持反對說：“兩名罪魁禍首，已經懲罰完畢，如果再株連他們的部屬，這不是穩定局勢的政策。”這些人因此都免於處分。後來論功行賞，尉遲敬德和長孫無忌定為頭等，每人賞賜了一萬匹絹，齊王府的錢財器物，連同整個府第，都賞給了尉遲敬德。
武德九年九月，授予尉遲敬德右武侯大將軍頭銜，賜予吳國公爵位，同長孫無忌、房玄齡、杜如晦一齊實封一千三百戶。這時，突厥侵犯邊境，朝廷任命他為涇州道行軍大總管去攻打突厥。敵軍到了涇陽，尉遲敬德派率輕裝騎兵去挑戰，殺死了對方領軍的名將，打敗了敵軍。
尉遲敬德喜歡揭發別人的短處，負功自傲，每當發現長孫無忌、房玄齡、杜如晦等人的過失，必然不講情麵直言指責，因此與宰相不和。貞觀三年，尉遲敬德離京任襄州都督。
貞觀六年，尉遲敬德遷任同州刺史。九月二十九日，李世民大擺酒宴，尉遲敬德也迴京赴宴。席間，有人座次排在他的前邊，他憤怒地說：“你有什麽功勞，配坐在我的上席？”任城王李道宗坐在他的下位，便向他做解釋。尉遲敬德勃然大怒，一拳打在李道宗的眼睛上，差點兒打瞎。唐太宗很不高興，停止了飲宴，對尉遲敬德說：“我讀《漢書》，發現漢高祖的功臣能夠保全自己的很少，心裏常常責怪漢高祖。因此登基以後，一直想保全功臣，讓他們子孫平安。但是你做了高官之後不斷觸犯國法，才明白韓信、彭越遭到殺戮，不是漢高祖的過失。治理國家最重要的事情，隻有獎賞與處罰。分外的恩惠，不能給得太多，要嚴格要求自己，別做後悔不及的事。”尉遲敬德由此感到害怕，才約束自己的行為。
貞觀十一年，唐太宗分封功臣時給予世襲刺史，詔令授予尉遲敬德宣州刺史，改封為鄂國公。
貞觀十三年二月初七，尉遲敬德調任鄜州都督。李世民曾對尉遲敬德說：“有人說你謀反，這是為什麽呢？”尉遲敬德憤然道：“臣確實謀反！臣跟隨陛下征伐四方，身經百戰，如今身上留下的都是刀鋒箭頭的痕跡。如今天下已經安定，便開始懷疑我要謀反嗎？”因而脫下衣服置於地上，展示身上的瘡疤。李世民見此流下眼淚說：“你穿上衣服，朕絲毫不懷疑你，所以纔跟你這麽說，何必這麽惱怒呢？”此後，尉遲敬德又出任夏州都督。
貞觀十七年二月，尉遲敬德上表請求迴家養老。二十五日，朝廷授予尉遲敬德開府儀同三司，讓他每月初一、十五進宮朝拜。不久跟長孫無忌等二十四人被繪製成肖像陳列在專為表彰功臣而修建的淩煙閣中，尉遲敬德位列第七名。
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