貞觀十九年二月十二日，李世民去洛陽宮，藉以征討高句麗。二月十七日，皇太子李治留守定州，代行處理國政。四月初六，在幽州誓師，大舉犒勞將士。四月二十六日，李積攻克蓋牟城。五月初二，平壤道行軍總管程名振攻克沙卑城。李世民自統大軍，親到遼東前線督戰。五月十七日，唐軍攻克遼東城。六月初一，攻克白岩城。六月二十三日，在安市城東南山地大敗高句麗軍，左武衛將軍王君愕殉難。但安市城守甚嚴，久攻不下。這時天氣轉冷，糧食將盡，李世民隻好下令班師。十月十一日，凱旋迴軍途中停駐營州，用牛羊豬三牲祭奠為國事犧牲的人們。二十三日，停駐漢武台，刻石碑紀功。十一月初九，在幽州大行犒勞將士。十二月二十五日，薛延陀部落侵犯夏州，左領軍大將軍執失思力打敗薛延陀軍。
貞觀二十年正月初八，夏州都督喬師望與薛延陀交戰，打敗了薛延陀軍。正月十四日，李世民派使臣二十二人，赴全國各地，按六條規定考覈、升降官吏。正月十七日，對並州施行赦免，起義時的編戶免除徭役三年，後來歸附的免勞役一年。二月初一，隨從征討高句麗國沒有立功的官員，全部賜予晉升勳官一級。三月初七，李世民從高句麗國返迴京城。六月十五日，派江夏王李道宗等分兵數路，進擊薛延陀。七月二十一日，李積與薛延陀軍交戰，將其滅亡，原來服屬薛延陀的諸部降唐。九月初二，派使臣巡察嶺南。九月十五日，鐵勒各部族請求給李世民加號為“可汗”。十一月初一，李世民下詔書：“凡舉行祭祀，表章奏疏、藩國來賓、調動兵馬、宮中值宿警衛人員用魚符要求供給驛馬，授予五品以上官職及其任命、解職、判處死罪，均須奏明朕外，其他事務托付皇太子處置。”
貞觀二十一年正月初十，李世民下詔書：於來年二月，在泰山祭祀天地。正月二十七日，唐於鐵勒諸部設定六府一州，以各部酋長為都督、刺史。設燕然都護府於西受降城東南的大單於台，以統新置各府、州。還根據各部酋長的請求，在迴紇以南，突厥以北，開了一條“參天可汗道”，置六十八驛，以供往來使者的食宿。此時，唐朝的勢力已達到漠北的廣大地區。三月初二，左武衛大將軍牛進達任青丘道行軍大總管，李積任遼東道行軍大總管，統率三個總管的兵力去討伐高句麗。五月二十五日，李積攻克南蘇、木底城。七月十一日，牛進達攻克石城。八月，泉州海潮漫溢。八月初八，決定停止到泰山築壇祭天。十二月，為完成西域的統一，以阿史那社爾為昆丘道行軍大總管，與契苾何力、郭孝恪等，率領大軍十萬進攻龜茲。
貞觀二十二年正月，李世民將他撰寫的《帝範》十二篇頒賜給太子李治，並對其告誡說：“你應當以古代的聖哲賢王為師，像我這樣，是絕對不能效法的。因為如果取法於上，隻能僅得其中，要是取法於中，就隻能僅得其下了。我自從登基以來，所犯過失是很多的：錦繡珠玉不絕於前，宮室台榭屢有興作，犬馬鷹隼無遠不致，行遊四方供頓煩勞。所有這些，都是我所犯的最大過失，千萬不要把我作榜樣去效法。”正月二十五日，左武衛大將軍薛萬徹任青丘道行軍大總管，前往討伐高句麗。二月初四，李世民接見京城長安的父老鄉親，慰勞他們，免去京城本年的一半田租，京城附近轄區免去三分之一。二月十六日下詔：隨征高句麗渡過遼水立了功而未給予封賞的人員，其犯罪者與已封授官職的人犯罪同等對待。三月初七，對宜君縣施行赦免，從玉華宮林苑中遷入宜君的縣民免除勞役三年。四月二十七日，薛萬徹在泊灼城與高句麗軍交戰，打敗高句麗軍。八月二十三日，執失思力在金山討伐薛延陀族的殘餘部隊。九月初二，昆丘道行軍總管阿史那社爾在處月、處密一帶與薛延陀殘部交戰，將其打敗。十月，唐軍攻下龜茲都城，龜茲王布失畢逃保撥換城，唐軍圍攻四十日，城破，生擒布失畢，遂平龜茲。於是設定龜茲、焉耆、於闐、疏勒四鎮，移安西都護府於龜茲以統之，有效地控製了廣大的西部邊疆，從而促進了華夏與西域的經濟和文化交流。十二月二十五日，對長安、萬年判服勞役罪以下的犯人減刑。閏十二月十七日，訊察記錄囚犯的罪狀。
貞觀二十三年，李世民生病，命皇太子李治到金液門代理國事。李世民苦於痢疾，病情日漸加重，太子李治日夜不離其身旁，有時連日不進飲食，頭發都有些變白了。李世民流著淚說：“你能如此孝順友愛，我死了還有什麽遺憾呢！”丁卯日，李世民病勢沉重，召長孫無忌進入含風殿。李世民躺在床上，伸手撫摸長孫無忌的臉頰，長孫無忌痛哭流涕，悲傷得不能自已，李世民最終沒能說出一句話，於是命長孫無忌退下。己巳日，李世民又召長孫無忌和褚遂良進入臥室內，對他們說：“我如今把身後之事全都托付給你們。太子仁厚孝順，這是你們都知道的，要好好輔佐教導他啊！”李世民又對太子說：“有長孫無忌、褚遂良在，你不用為天下之事擔憂！”又對褚遂良說：“長孫無忌對我竭盡忠心，我能擁有天下，多半是靠他的力量。我死後，不要讓小人進讒言離間你們君臣的關係。”隨即讓褚遂良草擬遺詔。過了不久，李世民駕崩於終南山上的翠微宮含風殿，年五十二歲。初諡文皇帝，廟號唐太宗，葬於昭陵。
上元元年，加諡文武聖皇帝。天寶八載，加諡文武大聖皇帝。天寶十三載，加諡文武大聖大廣孝皇帝。
唐高宗上元元年，加諡為文武聖皇帝。唐玄宗天寶八年，加諡為文武大聖皇帝。天寶十三年，加諡為文武大聖大廣孝皇帝。
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