後來劉武周部將大多又叛唐而去。唐軍諸將懷疑尉遲敬德也會叛離，將他囚禁在軍中，屈突通與尚書殷開山又向李世民進言道：“尉遲敬德剛剛投降，思想感情還沒有歸順。這人非常勇猛剽悍，關押的時間又長，已被我們猜疑，必然產生怨恨。留著他隻怕會留下後患，請立即殺了他。”雖說李世民未聽屈突通之言，但對屈突通的忠心還是非常感動的。
唐軍在河東作戰期間，東方局勢不斷變化。洛陽王世充於武德二年四月稱帝，國號鄭，利用唐軍無暇東顧之機，奪取了唐在河南的部分州縣；河北竇建德實力增強，多次擊敗在河北的隋、唐軍。於是唐高祖決定進兵中原，采用先鄭後夏、各個擊破的方略，於七月命李世民領八總管二十五將，統兵八萬餘東擊王世充。屈突通以本官判陝東道行台仆射，從李世民討王世充。當時屈突通的兩個兒子們都在洛陽，唐高祖想探試他的心意，便函對他：“東征的事情，如今想委托給你，但是你的兩個兒子怎麽辦呢？”屈突通迴答說：“此行臣願意作為前驅，兩個兒子如果因此而死，那是他們的命，臣不會以私情妨礙公義。”唐高祖感歎道：“烈士為保全節操而死，我是見到了。”
七月二十九日，李世民攻占東都外圍重地慈澗，王世充退保東都。李世民決定先掃清洛陽外圍然後攻城。九月二十一日，李世民率五百騎巡視戰場，至魏宣武帝陵時，被突然而至的王世充所率萬餘步騎兵包圍。王世充驍將單雄信挺槊直逼李世民，唐將尉遲敬德及時躍馬大呼，橫刺單雄信落馬，王世充軍稍退。尉遲敬德護衛李世民殺出重圍。此時屈突通已聞訊率大隊唐軍趕到，大敗王世充軍，活捉其冠軍大將軍陳智略，斬首一千餘級，俘排稍兵六千，王世充隻身逃脫。
武德四年正月，屈突通與讚皇公竇軌帶兵巡營，猝與王世充軍遭遇，交戰不利，李世民即率玄甲隊馳赴救援，大敗王世充軍，俘其騎將葛彥璋，斬俘六千餘人，王世充逃迴洛陽。 二月十三日，李世民移軍青城宮，營壘未就好，王世充即率軍兩萬出洛陽方諸門，憑借舊馬坊牆垣溝塹，依托穀水抵禦唐軍。唐諸將皆懼。李世民登北魏宣武帝陵觀察敵情，見王世充悉眾而出，遂抓住戰機，命屈突通率步卒五千渡穀水進擊，並令其“兵交則縱煙”。交兵後，屈突通令部下放煙，李世民見煙起，親率騎兵南下，與屈突通合力奮擊。王世充也率部殊死抵抗，其部多次被唐軍衝散，又迅即聚合。雙方激戰半日，王世充被迫退兵。李世民縱兵追擊，直到城下，斬俘七千人，趁勢包圍洛陽。王世充隻得據城自守。
唐軍將要圍攻洛陽時，王世充便派使者向竇建德求救。竇建德遂於武德四年三月率十餘萬大軍西援洛陽，進屯虎牢東廣武山，並在板渚築宮，與王世充相呼應，威脅唐軍側背。麵對洛陽堅城未下、竇軍驟至的危急情況，李世民召集眾將商議對策。屈突通、蕭瑀、封德彝等多數人認為：“我軍疲憊不堪士氣低落，王世充憑借堅城固守，不容易很快攻克，竇建德挾勝利之勢而來，士氣高漲銳不可擋，我軍腹背受敵，不是好辦法，不如撤退保守新安，以便等待時機。”但李世民最終採納了宋州刺史郭孝恪、記室薛收的建議，決定擴大戰役範圍，采用圍城打援的戰法，以求“一舉兩克”。命屈突通隨齊王李元吉繼續圍困洛陽，親率精兵步騎進駐虎牢。同時李世民還將自己的衛兵半數兵力分給屈突通，以保護李元吉。
五月，李世民在虎牢之戰中全殲竇建德援鄭大軍，唐軍主力旋即迴師洛陽，王世充見大勢已去，被迫於五月初九率太子、群臣等兩千餘人投降。此戰的勝利，為唐最終統一全國取得了關鍵性的勝利。屈突通論功第一，不久拜陝東大行台右仆射，鎮守洛陽，幾年後又被召迴朝廷，擔任刑部尚書。他以不熟悉法律條文為由，再三辭謝，後轉為工部尚書。
從太原起兵到統一全國過程中，李世民屢建奇勳，威望很高，並形成了以秦王府謀士和勇將為核心的實力雄盛厚的政治集團，屈突通即為其中一員，對太子李建成構成嚴重威脅。李建成為保住太子地位及皇位繼承權，與齊王李元吉結交，共同反對李世民。李世民得知李建成欲於為李元吉餞行時殺害他，遂與文臣武將商議，決定先發製人。
武德九年六月四日清晨，李世民率屈突通、長孫無忌、尉遲敬德、房玄齡、杜如晦、宇文士及、高士廉、侯君集、程知節、秦叔寶、段誌玄、張士貴等發動玄武門政變，伏殺太子李建成、齊王李元吉。初七，李淵立李世民為皇太子。玄武門之變後，李世民擔心洛陽發生動亂，派屈突通馳赴洛陽，以檢校行台仆射之職鎮守洛陽。 八月初八，李淵退位。初九，李世民即皇帝位，是為唐太宗。十月，唐太宗大封功臣，屈突通因功賜封食邑六百戶。
貞觀元年，行台製度被廢除，屈突通為洛州都督，進左光祿大夫。
貞觀二年，屈突通病逝，享年七十二歲。唐太宗痛惜良久，贈予尚書右仆射，諡忠。屈突通有二子：屈突壽、屈突詮，屈突壽襲爵。後唐太宗至洛陽，想起屈突通的忠節之事，拜屈突詮為果毅都尉，並賜予糧食布帛表示撫恤。屈突詮後官至瀛州刺史。
貞觀十七年二月二十八日，唐太宗命人畫二十四功臣圖於淩煙閣，皆真人大小，屈突通名列其中，位於第十二名。
貞觀二十三年，屈突通與房玄齡配列太宗廟庭。永徽五年三月十四日，高宗重新追贈屈突通為司空。
時人：“寧食三鬥艾，不見屈突蓋，寧服三鬥蔥，不逢屈突通。”
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