李淵設立東南道行台，為了嘉獎李靖的軍功，賜物千段，並賜奴婢一百口，良馬一百匹，授任他為行台兵部尚書。行台被撤銷後，又任檢校揚州大都督府長史。李淵十分欽佩李靖的軍事才幹，極口讚歎說：“李靖乃蕭銑、輔公祏的膏肓之病，古時的名將韓信、白起、衛青、霍去病，沒有一個能比得上李靖！”江南屢遭兵禍，民生凋敝，李靖鎮撫有方，使一方安定。
江南的局勢安定以後，北方的形勢又一時緊張起來。隋末唐初，東突厥勢力強大，李淵太原起兵時，曾向突厥始畢可汗稱臣，以換取北方的相對安定。唐朝建立後，突厥一方麵支援薛舉、劉武周等割據勢力，與唐朝分庭抗禮；另一方麵，又自恃兵強馬壯，不斷舉兵南下侵擾。在平定江南中功勳卓著的李靖又被調到北方，以反擊突厥。
武德八年八月，突厥頡利可汗率十餘萬人越過石嶺，大舉進犯太原。李淵馬上命李靖為行軍總管，統率一萬多江淮兵駐守太穀，與並州總管任瑰等迎擊突厥。由於突厥來勢兇猛，諸軍迎戰多失利，任瑰全軍覆沒，唯李靖軍得以保全。不久後，李靖“權檢校安州大都督”。
武德九年八月，李世民剛剛登基，即唐太宗。頡利便乘唐朝皇帝更替之機，率十幾萬精銳騎兵再次進犯涇陽，並長驅直入，兵臨渭水便橋之北。李靖被調為靈州道行軍總管，以抗擊東突厥。頡利不斷派精騎挑戰，還派其心腹執失思力入朝，以觀察虛實。當時征調的諸州軍馬尚未趕到，長安市民能拿兵器打仗者也不過幾萬人，形勢十分危急。在此種情況下，李世民冒險親臨渭水橋，與頡利結盟，突厥才退兵。在此期間，李靖曾疾馳至豳州，企圖邀擊突厥，但因渭水盟誓達成而作罷。事後，李世民擢任李靖為刑部尚書兼行太子左衛率，賜實封食邑四百戶。貞觀二年，以刑部尚書兼檢校中書令，次年轉任兵部尚書。
此後不久，東突厥國內發生了變亂，所屬薛延陀、迴紇、拔野古諸部相繼叛離，又恰遇暴風雪，羊馬死亡甚多，因而發生了饑荒，族人紛紛離散。
貞觀三年八月，李世民接受了代州都督張公瑾的建議，決定出擊東突厥，命李靖為定襄道行軍總管，以張公瑾為副，發起了強大的軍事攻勢。又任命並州都督李積、華州刺史柴紹、靈州大都督薛萬徹等為各道總管，統率十幾萬軍隊，分道出擊突厥。
貞觀四年正月，朔風凜冽，李靖率領三千精銳騎兵，冒著嚴寒，從馬邑出發，向惡陽嶺挺進。頡利沒有想到唐軍會突如其來，兵將相顧，無不大驚失色。他們判定：如果唐兵不傾國而來，李靖決不會孤軍深入，於是“一日數驚”。李靖探知這一訊息，密令間諜離間頡利心腹，使其親信康蘇密前來投降。李靖迅即進擊定襄，在夜幕掩護下，一舉攻入城內，俘獲了隋齊王楊暕之子楊政道及原隋蕭皇後，頡利倉皇逃往磧口。李靖因軍功進封代國公，增加食邑三千戶，賜物六百段及名馬、寶器等。李世民高興地對大臣說：“漢朝李陵帶領五千步卒進攻匈奴，最後落得歸降匈奴的下場，尚且得以留名青史。李靖以三千騎兵深入敵境，攻克定襄，威振北狄，這是古今所沒有的奇勳，足以雪往年在渭水與突厥結盟之恥。”
在李靖勝利進軍的同時，李積也率軍從雲中出發，與突厥軍在白道遭遇。唐軍奮力衝殺，把突厥軍打得潰不成軍。頡利一敗再敗，損失慘重，遂退守鐵山，收集殘兵敗將，隻剩下幾萬人馬。頡利可汗處於山窮水盡的境地，他派執失思力入朝請罪，請求舉國歸附唐朝，並表示願意入朝。其實，他內心尚猶豫未決，意欲贏得時間，以苟延殘喘，俟草青馬肥之時，逃到大漠以北，以捲土重來。
李世民再任李靖為定襄道行軍總管，率軍迎接頡利。同年二月，又派鴻臚卿唐儉、將軍安修仁去撫慰頡利，李靖揣摩到李世民這樣做的真實意圖。前來會合的李積也和李靖商議說：“頡利雖然戰敗，人馬還多，如果走過沙漠，得到九姓鐵勒的庇護，道路遙遠險阻，就很難追上他們了。如今下詔派唐儉到那裏去，突厥必定放鬆戒備，我們隨後去襲擊，這樣就可以不戰而平定賊寇了。”李靖聞言大喜，握著手腕高興地說：“您的這番話，就是韓信滅田橫的策略啊。”他又對張公謹說：“使者到了頡利那裏，突厥必定會放鬆戒備。我們就乘此良機，選拔精騎一萬，攜帶二十天的軍糧，帶兵從白道襲擊突厥。”張公謹說：“陛下已經下詔準許頡利可汗歸降，朝廷派去的使者也在那裏，恐怕不宜去討伐進擊。”李靖說：“這正是用兵的良機，時機不可錯過，這就是韓信能消滅齊國的道理。像唐儉等使者即使因此遭到不測，又有什麽可惜的呢。”於是一起定計。李靖率兵連夜出發，李積領軍跟進。
李靖率軍進至陰山，遇到突厥斥候千餘帳，一戰而全部俘獲，命與唐軍同行。這時，頡利見到唐儉等人，放鬆了戒備。唐軍前鋒蘇定方率領的兩百餘騎又乘著大霧，悄然疾行，直到距牙帳七裏遠的地方纔被發覺。頡利慌忙騎馬逃走，突厥軍四散而逃。李靖大軍隨之趕到，殺敵一萬餘人，俘虜十幾萬，繳獲牛羊數十萬隻，並擒獲頡利之子疊羅施，殺死隋義成公主。頡利可汗率萬餘人想北過大漠，投奔沙缽羅設阿史那蘇尼失，在磧口被李積阻攔，不能北逃，其首領大多投降。不久，頡利被行軍副總管張寶相擒獲，並送到京師。東突厥從此滅亡。
自隋朝以來，突厥是西北的強國。
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