隋開皇三年，令狐德棻出生。令狐德棻通曉文藝、史學，很早就有文名。
大業十三年，令狐德棻被授官為藥城長。由於時局動蕩，他沒去上任。同年，李淵從弟李神通占據太平宮起兵響應李淵太原起兵，成立總管府，任命令狐德棻為總管府記室參軍。李淵入據長安後，任命他為大丞相府記室。
武德元年，唐朝建立，令狐德棻轉任起居舍人，唐高祖李淵十分信任他。
武德五年，令狐德棻升任秘書丞，與侍中陳叔達等人受詔撰寫《藝文類聚》。這時正是大亂過後，經典書籍散失，宮中資料殘缺，令狐德棻上奏請求唐高祖收購征集流散在各地的書籍資料，設立機構任命官吏整理補錄。這樣沒幾年工夫，圖書典籍就大致齊全了。他又建議：“最近幾個朝代沒有編纂正式曆史，梁、陳、北齊的文史資料還可做依據，至於北周、隋朝的史事記錄大多脫漏缺損。如今還有耳聞目睹的人在，編纂史書可做依據；一旦時過境遷，事情都模糊不清，就無法收集了。陛下從隋朝接過帝位，隋朝繼承北周的帝位，兩代皇祖的功業多半建立在北周，如果不評議次第，各編一部正史，那麽祖先的業績、曆代的功勞不能發揚光大，後世就不能流傳了。”唐高祖認為他說得對。於是詔令中書令蕭瑀、給事中王敬業、著作郎殷聞禮主編《魏史》，中書令封德彝、舍人顏師古主編《隋史》，大理卿崔善為、中書舍人孔紹安、太子洗馬蕭德言主編《梁史》，太子詹事裴矩、吏部郎中祖孝孫、秘書丞魏徵主編《齊史》，秘書監竇璡、給事中歐陽詢、文學姚思廉主編《陳史》，侍中陳叔達、太史令庾儉以及令狐德棻主編《北周史》。蒐集整理討論撰寫，過了好幾年也沒有編纂成功，便停頓下來。
武德七年，令狐德棻與歐陽詢、袁朗等撰成《藝文類聚》一百卷。
貞觀三年，唐太宗又下敕讓修撰史書，於是叫令狐德棻與秘書郎岑文字修《周史》，中書舍人李百藥修《齊史》，著作郎姚思廉修《梁史》《陳史》，秘書監魏徵修《隋史》，並與尚書左仆射房玄齡總監各代史。眾人商議認為《魏史》已有魏收、魏澹編撰的兩種版本，寫得已很詳細完備，不必再重修。令狐德棻又奏引殿中侍禦史崔仁師佐修《周史》。武德以來發起修撰史書之風氣，正是從令狐德棻開始的。
貞觀六年，令狐德棻累遷為禮部侍郎，兼修國史，封爵彭城縣男。
貞觀十年，《周史》編寫成功，唐太宗賞賜給令狐德棻四百匹絹。
貞觀十一年，令狐德棻完成《新禮》的編寫，晉為子爵。又因為完成《氏族誌》的編寫，被賞賜帛二百匹。
貞觀十五年，令狐德棻轉任太子右庶子。
貞觀十七年，太子李承乾事敗被廢，令狐德棻受到牽連被罷官貶為平民。
貞觀十八年，令狐德棻起複位雅州刺史，不久又因事獲罪免職。
貞觀二十年，唐太宗下詔重修《晉書》，房玄齡奏請令狐德棻參與修撰。當時同修《晉書》的一共十八人，一並推令狐德棻為首，《晉書》的體例也大多由他決定。《晉書》修成後，授任他為秘書少監。
永徽元年，令狐德棻又受詔撰寫修定律令，重新任命其為禮部侍郎，兼弘文館學士，監修國史及《五代史誌》。不久，遷任太常卿，兼弘文館學士。當時唐高宗剛繼位，留心治國的方法，曾在中華殿召集宰相和弘文學士問道：“什麽是王道？什麽是霸道？又哪個在前哪個在後？”令狐德棻答道：“王道采用德政，霸道采用刑罰。夏朝、商朝、周朝純粹采用德政就是王道；秦朝專門采用刑罰就是霸道；到了漢朝王道、霸道都用；曹魏、晉朝以後，王道、霸道都丟失了。如果要用，王道最好，但實行起來比較困難。”唐高宗問道：“如今什麽最為重要？”令孤德棻迴答說：“古人主持朝政，把清心寡慾，減輕百姓負擔作為根本。如今天下很太平，全年糧食大豐收，隻有減少稅收、減輕勞役最為重要。”唐高宗又問夏禹、商湯興盛，夏桀、紂王衰亡的原因，令狐德棻迴答說：“《左傳》上講：‘夏禹、商湯遇事歸罪於自己，他們興盛就迅速；夏桀、紂王凡事歸罪於他人，他們衰亡也就很快。’這兩位國君迷戀女色，殺戮勸諫的人，開創炮烙的酷刑，這就是他們滅亡的原因。”唐高宗聽後非常高興，用豐厚的賞賜酬謝他的論述。
永徽四年，令狐德棻遷國子祭酒，以修貞觀十三年以後實錄的功勞，賜物四百段，並授崇賢館學士。不久又撰成《高宗實錄》三十卷，進為公爵。
顯慶元年，令狐德棻與長孫無忌主編唐高祖、唐太宗兩朝的曆史共八十卷，上表進獻給唐高宗。
龍朔二年，令狐德棻上表請求致仕，唐高宗同意了，加其為金紫光祿大夫。
乾封元年，令狐德棻在家中去世，享年八十四歲，諡號為憲。
唐初將大批圖書從原國都洛陽 水運至長安途中，所載圖書之船撞到暗礁，圖書掉入水中，僅有十分之一、二得以儲存。加之朝代更替帶來的連年戰爭等多種原因導致文獻資料殘缺，故令狐德棻向唐高祖上奏，請求在全國範圍內蒐集圖書文獻資料。令狐德棻是隋唐時代第一個提出“搜求散亂遺書”的人，且注重蒐集、儲存文獻資料，具有強烈的文獻資料蒐集、儲存、保護意識。
令狐德棻不僅提出上述建議，而且還付諸實踐，並又進行抄書工作，他在唐代第一次提出大力購置、抄寫圖書的建議，唐高祖聽從了他的建議，沒過幾年，國家藏書數量大量增加，門類齊全，初具規模。唐初的文獻資源建設取得了前所未有的成就。
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