在那神秘又幽深的南美雨林裡，一直流傳著一個可怕的事兒。有一群巫醫，他們靠著“**換皮”的邪術來延續自己的生命。那些被剝了皮的人，靈魂就會變成“皮靈”，百年來積攢的怨念越來越深。
有個叫陶然的現代探險隊員，帶著一支科考隊跑到秘魯雨林裡，打算找些稀有植物。他們深入雨林冇多久，就遇到了一場大暴雨，暴雨引發了山體滑坡，科考隊被困在了雨林裡。
被困之後，他們發現了一塊刻滿蛇形圖騰的石碑。上麵的碑文寫著“以皮飼靈，永生不滅”，可當時誰也冇太把這當回事兒。結果隊員老吳手欠，去碰了那石碑，冇多久他的麵板就長出了一片片鱗片狀的紅斑。
到了晚上，帳篷外麵傳來了讓人毛骨悚然的剝皮聲和非人一樣的哀嚎。大家嚇得一晚上都冇睡好。第二天，更可怕的事兒來了，老吳的屍體被掛在了樹上，呈倒十字架狀，那麵板就跟手套一樣完整地被剝了下來，可嚇人了。
這時候，神秘的女巫醫伊莎貝拉出現了，她救下了陶然。伊莎貝拉的麵板看起來就跟鱷魚皮似的，怪嚇人的。她告訴陶然，這雨林裡有“皮囊祭司”，每百年就得獻祭活人來延續巫術。陶然一聽還不信呢，結果一看自己手臂上，不知道什麼時候居然浮現出了蛇形胎記，這說明他成了新任祭司候選人。
可這還不算完，科考隊剩下的成員接二連三地離奇死亡。攝影師被藤蔓絞殺的時候，臉上的麵板就跟蛻殼似的脫落；生物學家的屍體更慘，麵板被縫製成了人偶，裡麵還藏著腐爛的內臟。這一下，大家都慌了，可又不知道該怎麼辦。
到了晚上，陶然還遇到了超自然現象。他看見透明的人影在營地遊蕩，伸手一摸，麵板就跟被火烤了似的疼。伊莎貝拉跟他說，這是“皮靈”，是被剝皮者的靈魂附在了雨林的瘴氣上，百年來積攢的怨念都快暴走了。
後來，陶然發現了一個祭壇密室。一進去，好傢夥，牆上掛滿了曆代巫醫剝取的麵板，每張臉上都痛苦地抽搐著。密室中央的石碑顯示，現任巫醫得定期換麵板，不然就會被皮靈反噬。
有一回陶然洗澡，熱水突然就結冰了，他往鏡子裡一看，自己的倒影居然露出了非人一樣的獠牙。原來伊莎貝拉給他塗抹的止血草藥，實際上是麻痹皮靈感知的巫毒。
最可怕的終極對決來了，皮靈凝聚成了巨型人麵蛛的形態，雨林裡的樹木也扭曲成了血色荊棘。陶然冇辦法，隻能被迫進行換皮儀式，把伊莎貝拉的麵板移植到自己身上，這才獲得了操控皮靈的能力。
在意識融合的時候，陶然看到了百年來被剝皮者的記憶，有嬰兒、老者，還有探險家，他們都絕望地嘶吼著。陶然不忍心再讓這樣的悲劇繼續下去，最後他選擇自毀祭壇，和皮靈同歸於儘。這一炸，雨林終於恢複了平靜。
三個月後，當地部落流傳起了一個新傳說，說雨林深處有個白麵板的巫醫在遊蕩，他麵板下麵隱約能看見無數人臉在蠕動。也不知道這傳說到底是真是假，反正這雨林裡的秘密，也許永遠都解不開了。